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关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气

2019年09月11日 01:53 來源:科技日報 參與互動 

  本报记者 张佳星

  什麽是真正“畢生未竟”的事業?非減肥莫屬了。減肥苦、減肥累,一不留神就白費。

  科學就是以解決人類難題爲終極目標,科學家們解密的生命機制或許會“討巧”地成就這番事業。9月5日,有著科學奧斯卡之稱的科學突破獎將生命科學領域的獎項頒給了發現瘦素機制的洛克菲勒大學教授傑弗裏·弗裏德曼以及其他4位科學家,他們的研究爲人類對于生命活動的機制帶來了突破性認識,也爲謎一樣的多種疾病,帶來最接地氣的解釋和解決方案。

  你“失靈”我“暴食”

  用基因定位技術發現導致肥胖的瘦素基因

  對于大多數人來說,邁開腿、管住嘴能夠有效控制體重,但對一些人來說,他們在食欲裏“迷失”了心智,不停地吃,不停地餓。

  生命科学里,一切症状都以物质为基础。弗里德曼就是从“不知道饱”的老鼠中找到了相关基因。他继承了该理論提出者格拉斯·高尔曼的“衣钵”,利用基因定位技术,发现了第一个肥胖基因ob基因,将其定位于6号染色体上。这一基因表达会形成一种分泌性蛋白,弗里德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是,该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的,之前人们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来,他和其他研究者又鉴定了瘦素的受体,并发现瘦素控制体重,需要瘦素和瘦素受体同时存在,缺少任何一个都会使老鼠成为“饕餮者”。

  这一在老鼠中的发现,后来被证实在人身上也同样存在,极少数人食量惊人,很可能因为他们的瘦素基因突变,产生的瘦素太少,这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降。有評論认为,预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药可能会出现。但也有研究表明,对于一些普通的肥胖者,瘦素不会使人瘦下去。

  進一步地,人們希望尋找瘦素基因調控的“鑰匙”。瘦素的基因由相鄰的DNA序列和調節因子調節,這些基因在脂肪細胞中啓動,控制瘦素的産生量,這個過程中一種叫做長非編碼RNA調節瘦素産生,而並非尋常認爲的轉錄因子(一種蛋白)。也就是說,除了增加瘦素本身,還可以通過其他的途徑調節瘦素的産生,一旦瘦素對人體産生副作用,還可以有其他幹預途徑。

  无论瘦素的减肥药是否会出现,或者是否有难以承受的副作用,瘦素的发现都让科学家找到了调控食物摄入和人体体重的生理学和神经科学机制,从而为理解肥胖的发病机制构建了全新的理論框架。

  你“失誤”我“衰老”

  分子伴侶GroE讓蛋白質折疊藝術感畢現

  如果蛋白質的折疊是一件“鬼斧神工”的藝術珍品,那麽分子伴侶GroE就是位技藝絕倫的“藝術家”。

  它攫住那些散亂的蛋白,在自己獨特的“工作室”中,通上ATP(三磷酸腺苷)帶來的能量,讓未折疊的多肽藝術感畢現。而此次獲獎的馬克斯·普朗克生化研究所研究員弗朗茲·烏爾裏奇·哈特爾和耶魯大學教授亞瑟·霍裏奇就是發現這位“藝術家”的伯樂。

  據介紹,哈特爾和霍裏奇在研究的初期,發現了錯誤折疊或缺損的蛋白,他們想找到生命進程錯誤的原因。他們在試管中證實了一種被稱爲GroE的分子伴侶的活動,而後通過詳細研究,利用高清晰度的結構分析,顯現出其折疊腔的精確原子構造。

  利用結構生物學的方法,霍裏奇還直觀地“拍”下了GroE工作時的“連幀快拍”,解決了折疊機制的原子結構。另外,哈特爾和霍裏奇分別顯示了GroE在封閉腔內捕捉了一個未折疊的多肽,在ATP能量的作用下,能在不同階段改變其形狀,直到最後釋放出完整折疊的蛋白質産物。

  隨著老齡化,分子伴侶可能會工作“失誤”,使得蛋白質聚集混亂,目前認爲包括癌症、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)在內的很多老年性疾病都與之相關。許多研究正在探索如何恢複或者維持這些細胞的折疊機制,通過阻止衰老過程中蛋白質的錯誤聚合,保證身體正常、健康地運轉。

  現在,越來越多的蛋白質折疊的研究已轉向利用分子伴侶GroE家族。有些學者已成功利用分子伴侶在體內和體外輔助蛋白質恢複功能。但分子伴侶在實際應用中尚存在費用高並需要與複性蛋白質分離等缺點,因此研發分子伴侶的重複利用性及穩定性是實現其應用的關鍵。

  你“放電”我“痛楚”

  發現痛覺機制,鑒定並克隆相關離子通道

  “痛、痛、痛”,在大腦的語境中,應翻譯爲“電、電、電”。

  獲獎者加利福尼亞大學舊金山分校的戴維·朱利葉斯用時十幾年時間,只爲回答一個問題:爲什麽用辣椒塗抹皮膚,會覺得火辣辣地疼。最終他發現了痛覺涉及的分子、細胞以及相關機制。

  他的團隊在1997年發表的突破性文章裏,回答了辣椒素是如何使皮膚産生灼熱感覺的問題,同時他們鑒定並克隆了相關的離子通道TRPV1。

  TRPV1是位于感覺神經末梢的獨特離子通道。這些通道可以開合,從而控制帶電的原子跨越細胞膜運行。離子通道不斷開合,電信號不斷“跑位”,令神經細胞膜産生快速的電位變化,電信號就會沿著神經細胞傳送到大腦。實驗證明,TRPV1不但可以被辣椒素激活,在溫度高于43℃時也會被激活。這也是爲什麽燙傷和抹辣椒水所産生的灼痛感,非常相似。

  隨後,朱利葉斯成功地克隆並鑒定了其他與感覺相關的離子通道,如TRPA1通道,它傳導的是被芥末和其他含芥末油成分的物質所激活而産生的痛覺、刺激性感覺和炎症;TRPV2通道,它受激活的溫度較TRPV1更高,警示更高溫度帶來的危險;TRPM8通道則可以識別低溫痛覺和被薄荷醇激活,有冰爽的刺痛感。

  痛感相关的离子通道能够警示机体做出保护自己的动作,例如TRPA1还能发现环境中的刺激性物质如丙烯醛等,而催泪气体、汽車废气等都存在丙烯醛,这些有害化学物质,在人类未进入化工社會之前,机体就懂得分辨了。可见,不同的离子通道产生的电信号不完全相同,对于大脑来说,来自痛感通道的不同电信号代表着不一样的危机。

  随后,朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征(IBS)、关节炎和癌症等疾病中,与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理論基础。目前,有大量的研究工作集中于TRP通道,冀望以此为靶位,研发新型镇痛药物,避开阿片类药物成瘾、瘙痒等副作用。

  你“糾纏”我“癡呆”

  “tau蛋白假說”豐富神經退行性疾病表征分子種類

  在tau蛋白之前,人們相信β-澱粉樣蛋白是AD的“元凶”,多家大型醫藥企業以β-澱粉樣蛋白作爲“攻擊關鍵點”研發治療AD的藥物,最終都折戟臨床試驗。

  美國醫學科學院院士、賓夕法尼亞大學教授弗吉尼娅·曼儀·李1991年提出了“tau蛋白假說”,認爲AD患者神經元中會出現tau蛋白並組成纏結網絡,抑制神經元的正常放電。她還在PD和肌萎縮側索硬化症患者神經元中發現了類似的纏結結構。

  李教授的研究主要集中在AD、PD、額颞葉癡呆(FTD)、肌萎縮側索硬化(ALS)和相關神經退行性疾病。她的主要成就包括分別在上述疾病中發現tau、α-突觸核蛋白和TDP-43等疾病相關蛋白,闡明這些蛋白在神經變性中的作用,發現FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合體,並揭示了不同細胞類型中不同形式的α-突觸核蛋白是導致PD和多系統萎縮的原因。

  李教授的發現不僅爲尋找相關藥物靶點開辟了一條新道路,還豐富了神經退行性疾病的表征分子種類,使得人們可以探究它們之間的相互關系,研究發病誘因的多樣性。β-澱粉樣蛋白(Aβ)和tau蛋白是AD的標志性蛋白,針對其各自的毒性作用形式,已進行了廣泛的研究。近期,兩者在AD中可能的交互和協同效應已逐步得到闡明。

【編輯:姜貞宇】
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